：利用MicrosoftExcelR语言实现非房室和房室模型药代动力学

[摘要] 目的探索一种简便、非专业的药代动力学软件计算方法。方法采用Microsoft Excel工作表和函数计算法计算非房室模型的药代动力学参数，并与WinNonlin的计算结果进行比较。采用简单编程计算车厢模型，并将计算结果与Matlab及文献结果进行对比。结果基于相同的计算原理。Microsoft Excel工作表得到的非隔室模型的计算结果与WinNonlin的结果完全一致；R语言对房室模型的计算结果与Matlab的计算结果完全一致，与文献报道的数值一致。很接近。结论 药代动力学参数的非隔室和隔室模型可以通过Excel工作表和免费下载的R语言进行简单编程计算，计算结果一致。

【关键词】药代动力学；非隔间模型；隔间模型；R语言

药代动力学（PK）是一门利用动力学原理研究药物在体内吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）的速度规律的科学。在不同时间，血药浓度数据形成的血药浓度-时间曲线可以反映药物的药动学特征。通过将该曲线与一定的模型进行拟合，可以得到一些重要的药代动力学参数，为新药研究、给药方案确定、不同亚组剂量调整等提供决策支持。目前国内市场上通用PK计算的专业软件包括3P97、DAS、WinNonlin、Kinetica等，以上软件可以进行非隔室计算，部分软件还可以进行隔室模型计算。但是这些软件需要付费，有的还存在限制多机安装的问题，使用起来不方便。本文介绍了一种简单的编程方法，利用Microsoft Excel、R、Matlab等常用软件计算非隔室和隔室模型的药代动力学参数，并将结果与​​商业软件进行比较。

1 模型原理

1.1 非隔间模型

(A) 与数据拟合无关的药代动力学参数

峰值浓度 Cmax 和峰值时间 tmax 直接从血浆浓度-时间数据中获得。AUC0-t为0-t时刻血浆浓度点通过梯形法得到的曲线下面积。

(B) 拟合后需要计算的药代动力学参数

在消除阶段结束时，吸收和分布已经完成，其对血药浓度的影响可以忽略不计。此时药物浓度随时间的变化可用于模拟。

解决后

其中 C. 是常数，k 是消除速率常数。

公式(1)是指数方程，其常数项C.和k的计算需要通过拟合实测值得到。目前有两种计算方法，一种是通过C的非线性和t.最小二乘拟合，直接得到常数项C.和k；另一种方法是取公式(1)的自然对数得到lnC=In C.-kt。在lnC和t之间进行计算线性最小二乘拟合的斜率为-k，其负值为消除率常数k。

非线性最小二乘拟合得到的结果精度高，但计算起来比较麻烦，需要专门的软件；线性最小二乘法得到的结果精度稍差，但计算简单，使用EXCEL工作表和回归计算器。可以计算。目前经典的WinNonlin软件也采用第二种消除相位拟合的方法。得到k值后，其他药代动力学参数可通过下式轻松得到（其中F为生物利用度值。静脉给药，F=1)。

1.2 隔间模型

多隔间模型很少见。不同的给药方式也会影响药物的体内过程。目前有静脉注射、静脉滴注、血管外给药三种方式，可与房室结合形成不同的模型。

对于口服单室血管外模型（在肠道吸收部位）：

对于复杂的微分方程，无法得到精确解，利用数值计算的原理可以得到近似值。对于具有明确表达式的方程（显式函数），例如公式 (3), (4))，有两种方法可以拟合参数。

A.早年教书推荐的方法

首先，在对数血浆浓度-时间曲线中拟合消除相段，不考虑吸收和分布的影响，简化公式(3),(4)得到λz(λz表示公式中的k ③，或式④中的β。如果是一室模型，则从对数血浆浓度-时间曲线中剔除的部分为吸收部分，拟合后得到ka。如果是二室模型，在吸收阶段，可以从对数血浆浓度-时间曲线中去除消除部分，对剩余部分进行拟合得到α；在吸收阶段，对数血浆浓度-去除消除部分（β）和从时间曲线中得到分布相位部分(α)，对剩余部分进行拟合得到ka。该方法是电子计算机不普及时的一种解决方案，存在缺点，但可用于估计非线性拟合的初始值。

B. 非线性拟合方法

根据实验得到的血药浓度-时间数据，根据体内药物的变化，选择隔室数，直接选择非线性拟合法，公式（3) , (4) 拟合得到方程中的各个系数。进一步得到其他药代动力学参数。

2 验证数据

选取3组数据进行演示，见表1-3。

3 计算方法

3.1 非隔室模型的计算

使用WinNonlin v6.1软件，计算表1中的数据，用5分拟合淘汰阶段。

使用 Excel 工作表，将表 1 中最后 5 个点的数据进行自然对数转换药代动力学一室模式计算公式，然后与时间进行线性拟合。根据其斜率求得k，Cmax为最大血药浓度，tmax为对应时间。AUC0-t通过梯形法计算，AUC0-∞、Vd/F和CL/F由得到的k值计算。

用R语言对表1数据中消除相的5个浓度-时间点进行非线性拟合，直接得到消除速率常数k；同理，使用常用的数学计算软件-Matlab对表1数据中的消除阶段5进行非线性拟合药代动力学一室模式计算公式，直接得到消除率k。为简单起见，R 和 Matlab 不用于其他编程。虽然基于其非隔间模型原理，但使用这两种软件进行编程非常容易。此外，R语言提供“PK”软件包，可直接用于非隔室模型计算。

4 计算结果

非隔室模型的计算结果及对比见表4。

表 5 比较了无滞后时间的腔室模型的结果。

表 6 中比较了滞后时间的结果。

二室模型拟合结果与真实钡0值对比如图1所示。

5 讨论

本文展示的数据结果表明，对于非隔室模型，通过Excel工作表拟合消除阶段的数据点来计算λz，结果与经典WinNonlin的计算结果完全一致。软件。其他参数由λz进一步计算，结果没有什么不同。说明非房室模型的药代动力学计算可以用Excel工作表完成。Excel 工作表也可用于处理批次数据。例如，可以使用 max 函数找到 Cmax 的值。找到值后，使用index和match函数找到对应的tmax值；如果数据量小，也可以手动选择。AUC可以通过梯形法自动计算。公式编译完成后，还可以自动进行t和lnc之间的回归，得到斜率-λz。之后，通过λz计算半衰期、CL/F、Vd/F等参数。应判断回归系数的大小。通常，如果其值低于某个阈值，如0.85，则说明消除期数据不规则，其他药代动力学参数不应进一步计算。R语言的PK软件包也可以完成非隔室模型的计算，结果基本一致。应判断回归系数的大小。通常，如果其值低于某个阈值，如0.85，则说明消除期数据不规则，其他药代动力学参数不应进一步计算。R语言的PK软件包也可以完成非隔室模型的计算，结果基本一致。应判断回归系数的大小。通常，如果其值低于某个阈值，如0.85，则说明消除期数据不规则，其他药代动力学参数不应进一步计算。R语言的PK软件包也可以完成非隔室模型的计算，结果基本一致。

在非房室模型的计算中，一般取消除阶段的3～5个点进行拟合。由于点数少，集中范围窄，通常不需要加权拟合处理。在车厢模型的计算中，R语言的计算结果与Matlab的计算结果完全一致，与其他软件的计算结果差异也很小。考虑到R语言可以免费下载（下载地址：），对于一些不是特别复杂的数据，可以用R语言完成计算，计算过程也很简单。

参考文献（略）